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浙大药学院逆转肿瘤耐药性研究获重大进展

作者: 来源: 时间:2020-07-09

  南方网讯 近日,浙江大学药学院曾苏教授团队在调节药物转运体表达的DNA甲基化机理及其用于逆转肿瘤耐药研究方面取得重要进展,论文Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin于7月20日在Science Translational Medicine上发表(论文链接:http://stm.sciencemag.org/content/8/348/348ra97.full)。

  据了解,曾苏团队首次发现DNA甲基化对肾细胞癌中有机阳离子转运体2(OCT2)表达下降的重要作用。研究发现,DNA甲基化抑制了MYC蛋白与E-box位点结合,从而阻止组蛋白甲基转移酶MLL1写入到组蛋白H3K4三甲基化,降低组蛋白甲基化水平,从而抑制OCT2的基因转录。

  研究者根据该机制,设计了DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨(DAC)与OCT2底物类抗癌药物奥沙利铂(Oxa)的序贯联合用药方案。经实验研究,荷瘤小鼠给予地西他滨后肾癌组织中OCT2的表达水平明显升高,致使奥沙利铂在肾癌组织中积聚大量增加,从而发挥显著的抑瘤作用。实验还表明,多药及毒性化合物外排转运蛋白2K(MATE-2K)在肾细胞癌中的表达也显著降低,地西他滨不能诱导其表达增加,这使得进入肾癌细胞的奥沙利铂不易被MATE-2K排出体外。研究者发现,正常肾细胞中由于OCT2和MATE-2K的表达都较高,进入肾癌细胞的奥沙利铂可以被MATE-2K外排至尿中而不易积聚,使得奥沙利铂对正常肾组织毒性较低。

  该成果对肾细胞癌的治疗具有积极意义,同时为其他先天耐药性肿瘤的治疗提供了思路,被业内誉为“Opening a door into cancer cells”。

  项目得到国家自然科学基金的资助。

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